Неожиданная связь UM171 и мутаций KBTBD4 указывает на возможный путь лечения детских опухолей мозга
Неожиданная связь UM171 и мутаций KBTBD4 указывает на возможный путь лечения детских опухолей мозга
Исследователи из Лундского университета обнаружили неожиданную связь между действием синтетической молекулы UM171, применяемой для размножения стволовых клеток крови, и генетическими изменениями, характерными для части агрессивных опухолей головного мозга у детей. Открытие даёт новое представление о механизмах возникновения этих опухолей и намекает на возможный путь к лечению.
UM171 — синтетическая молекула, разработанная исследователями Университета Монреаля. В лабораторных исследованиях она используется для увеличения числа стволовых клеток крови вне организма: молекула помогает клеткам сохранять стволовые свойства и стимулирует их размножение, предотвращая созревание в клетки крови. Ряд исследований, в том числе в Лунде, показал, что UM171 действует через белок KBTBD4, что приводит к разрушению белкового комплекса CoREST в клетке.
Ту же структуру — комплекс CoREST — нарушают и мутации в гене KBTBD4, которые обнаруживают в подгруппе агрессивных детских опухолей головного мозга. Хотя причины возникновения эффекта разные, конечный результат совпадает: разрушение CoREST.
Агатисваран Субраманиам — исследователь Лундского университета.
Речь идёт о медуллобластоме — самой распространённой злокачественной опухоли головного мозга у детей, которая в Швеции ежегодно поражает около 15–20 детей. Медуллобластома входит в группу так называемых эмбриональных опухолей головного мозга: их рассматривают как результат того, что незрелые клетки развивающегося мозга не дозревают и продолжают делиться. В некоторых случаях медуллобластомы связаны с мутациями в KBTBD4; такие опухоли трудно воссоздать в лаборатории, поскольку они возникают на ранних этапах развития мозга.
«Поразительно, что небольшая молекула и генетические мутации приводят к одному и тому же эффекту в клетке. Но хотя молекула оказывает временный эффект, мутации приводят к долгосрочной утрате CoREST, и клетки остаются в состоянии, похожем на стволовые. Это может способствовать развитию эмбриональных опухолей», — говорит Рохит Сивапрасад, докторант Лундского университета.
В дальнейшей работе исследователи провели крупномасштабный скрининг лекарств и обнаружили, что ингибиторы HDAC способны противодействовать эффектам, вызванным мутациями KBTBD4. Ингибиторы HDAC — класс препаратов, которые влияют на активность генов в клетке. Такое открытие служит примером перепрофилирования лекарств, когда уже известные или одобренные препараты находят новое применение в другой области медицины. Результаты уточняют понимание происхождения этих опухолей и указывают на потенциальный терапевтический подход.
«Интересно, что иногда лабораторные исследования выявляют фундаментальные механизмы, которые помогают ответить на разные клинические вопросы. Это исследование велось на моделях со стволовыми клетками крови. Следующий шаг — проверить, воздействуют ли эти лекарства на опухоли медуллобластомы», — заключает Агатисваран Субраманиам.
