Исследование показывает, как рак действует как системное заболевание

В стремлении понять, как опухоль закрепляется, растёт и распространяется, учёные в последние десятилетия подробно изучали генетические нарушения и микросреду опухолей. Эти исследования положили начало ряду прорывов в лечении рака. Новые технологии также позволили точнее исследовать, как опухоли биохимически взаимодействуют с остальным организмом, поддерживая собственный рост и выживание.

Исследование, проведённое Ибинь Каном и Юн Тан из Людвига Принстона , добавляет новое измерение к портрету опухоли в её системном контексте: по данным, опубликованным в журнале Клеточный метаболизм, опухоли не только изменяют локальную среду, но и перестраивают физиологию удалённых органов, косвенно защищая себя от иммунной атаки.

«Наше исследование дополняет растущее количество данных о том, как рак действует как системное заболевание, устанавливая связи между опухолями и удалёнными, нераковыми органами. Мы обнаружили, что небольшие частицы, выделяемые опухолями, перепрограммируют жировой обмен в печени, что ослабляет функцию CD8+ Т‑клеток — ключевых противоопухолевых компонентов иммунной системы», — заявили авторы исследования.

Ибинь Кан, Людвиг Принстон

Учёные показали, что в этом метаболически‑иммунном «перекрёстном» эффекте участвует белок метадерин, кодируемый геном MTDH. Метадерин, помимо прочего, вовлечён в регуляцию жирового обмена и опосредует связь между печенью и клетками иммунитета.

«Наши результаты показывают, как ген, полезный в нормальной физиологии, может быть использован опухолью», — пояснил Тан. «В доклинических моделях мы продемонстрировали, что одновременное блокирование MTDH и в печёночных клетках, и в CD8+ Т‑клетках усиливает противоопухолевый иммунитет, снижает рост и метастазирование опухолей и повышает эффективность иммунотерапии. Это указывает на то, что таргетирование MTDH может стать новой стратегией лечения рака».

MTDH уже был связан с раком: группа Кана ранее обнаружила высокую экспрессию этого гена в клетках рака молочной железы, где он способствовал метастазированию, помогал клеткам выживать при стрессах (включая химиотерапию) и препятствовал противоопухолевому иммунитету. В моделях мышей ингибирование MTDH в опухолевых клетках снижало рост и метастазирование при раке молочной железы, простаты, лёгких и колоректальном раке. Новое исследование показывает, что MTDH, экспрессируемый нераковыми печёночными клетками и CD8+ Т‑клетками, также поддерживает рост опухолей, но через влияние на системную физиологию. Установить это было непросто: после двух лет экспериментов по трансплантации костного мозга авторы пришли к выводу, что эффект требует подавления MTDH одновременно в CD8+ Т‑клетках и в клетках печени.

Канг, Тан и их коллеги сотрудничали с лабораторией директора Людвига Принстона Джошуа Рабиновица, специалиста по масштабному динамическому анализу системного метаболизма, чтобы понять, почему экспрессия MTDH в клетках хозяина, а не в опухолевых клетках, контролирует системный липидный метаболизм у мышей с опухолями

. Исследователи показали, что внеклеточные везикулы и частицы (EVP), которые опухоли выбрасывают в кровоток, переносят молекулярные послания к резидентным иммунным клеткам печени. Эти клетки в ответ начинают вырабатывать факторы, нарушающие нормальную печёночную переработку жиров. Нарушение опосредуется сигнальным каскадом в печёночных клетках, зависящим от MTDH, и приводит к накоплению липидов в печени и повышенному уровню липидов в плазме.

Это создаёт системную среду, богатую липидами, которая ухудшает метаболическую устойчивость и функциональные возможности CD8+ Т‑клеток и тем самым способствует росту опухоли. Потеря MTDH в печёночных клетках восстанавливает распад жиров в печени и поддерживает низколипидную системную среду у мышей с опухолями — при этом авторы не зафиксировали вредных последствий такого дефицита.

«При скоординированной потере MTDH в Т‑клетках и клетках печени инфильтрирующие опухоль CD8+ Т‑клетки были метаболически более подготовленными, менее склонными к апоптозу и более эффективными в уничтожении раковых клеток», — сказал Тан. «Мы наблюдали усиление противоопухолевого иммунитета и подавление роста опухолей и метастазирования во многих моделях рака».

Авторы также показали, что разрушение MTDH в печени и Т‑клетках усиливает действие иммунотерапии, нацеленной на контрольные точки PD‑1, которая активирует ответ CD8+ Т‑клеток против опухолей.

«Похоже, MTDH — один из тех редких генов, эволюционно связанных с адаптацией к колебаниям доступности пищи за счёт эффективного хранения энергии», — отметил Канг. «Предыдущие работы показали, что мыши без MTDH устойчивы к диетно‑индуцированному ожирению и неалкогольной жировой болезни печени, но в целом развиваются и живут нормально. Рак приспособил эту древнюю метаболическую программу для собственного преимущества — поддержания роста и подавления противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому MTDH может быть интересной терапевтической мишенью: опухоли используют путь, от которого здоровые ткани в значительной степени могут обходиться».