Полигенность определяет, где в геноме сосредоточена наследственность сложных признаков

Исследователи Университета Осло выяснили, какие участки ДНК содержат наследственные различия, лежащие в основе сложных признаков и расстройств. Чем сложнее признак, тем больше его генетической «подписи» скрывается не в самих генах, а в длинных межгенных участках ДНК — тех частях генома, которые изучены хуже всего.

Шизофрения, рост, уровень холестерина — у каждого есть своя генетическая подпись, сформированная множеством небольших отличий в последовательности ДНК. Некоторые признаки зависят от относительно небольшого числа вариантов; другие, как шизофрения, определяются тысячами вариантов, каждый из которых сам по себе почти не влияет. Это явление называют полигенностью.

Наследственность показывает, в какой степени различия признаков между людьми связаны с общими генетическими различиями, которые мы можем измерить. Однако установить, где именно в геноме сосредоточена эта наследственность, гораздо сложнее.

Ученые из Центра точной психиатрии Университета Осло обнаружили, что полигенность предсказывает ответ. Для 34 признаков и расстройств они выявили устойчивую закономерность: чем более полигенен признак, тем большая доля его наследственности приходится на межгенные участки, а не на кодирующие последовательности.

Переход от генов к межгенной ДНК

Авторы разделили геном на три соседние области. При транскрипции гена в РНК часть последовательности сохраняется, а часть вырезается: сохраняемые фрагменты — экзоны — занимают около 2,5% генома; вырезаемые участки — интроны — составляют примерно 45%; остальная часть — это межгенные участки между генами.

Давным-давно известно, что более 85% наследственности находится вне экзонов. Однако никто ранее не выстроил признаки по степени полигенности от наименее к наиболее полигенным и не проверял, смещается ли распределение наследственности по мере роста полигенности. Авторы сделали это и обнаружили согласованное смещение.

Интроны оказались относительно стабильной точкой: примерно половина наследственности почти для каждого признака приходится на них. Смещение происходило между экзонами и межгенными областями: по мере увеличения числа вариантов, формирующих признак, доля наследственности в межгенных участках росла, а в экзонах — уменьшалась.

Разброс большой. Для шизофрении экзоны обеспечивают около 8% наследственности; для роста — около 20%; у глобулина, связывающего половые гормоны (белка, который измеряется в обычных анализах крови), экзоны дают около 29% наследственности.

Таким образом, сложные признаки различаются по генетической архитектуре: с одного конца спектра наследственность сосредоточена поблизости от генов, с другого — тонко распределена в отдалённых межгенных областях.

Джулиан Фюрер — первый автор исследования.

Последствия для генетических исследований

Выводы влияют на подход к проектированию будущих исследований. Секвенирование только кодируемой части генома (экзом) значительно дешевле, чем полногеномное секвенирование, и оправдано, если эффекты признака сосредоточены в кодирующих областях. Но это предположение теряет силу по мере того, как признаки становятся более полигенными.

«Для большинства полигенных признаков ответ чаще всего находится где‑то ещё», — говорит Александр Фрей, старший автор исследования. «Там, где позволяет бюджет, секвенирование всего генома — лучший выбор для сложных признаков, таких как психиатрические и когнитивные состояния».

Авторы расширили MiXeR, статистическую модель, разработанную в Осло совместно с коллегами из Калифорнийского университета в Сан‑Диего, чтобы оценивать наследственность по 74 функциональным категориям генома. Они применили этот метод к опубликованным результатам исследований ассоциаций по лицам европейского происхождения по 34 признакам и расстройствам.