Белок DUSP4 помогает иммунным клеткам сохранять активность при колоректальном раке
Белок DUSP4 помогает иммунным клеткам сохранять активность при колоректальном раке
Белок DUSP4 помогает CD8+ Т-клеткам сохранять способность размножаться и уничтожать опухолевые клетки при колоректальном раке. В доклинических экспериментах повышение активности этого белка также усилило действие CAR-T-клеток; результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.
Работу провела группа под руководством доцента Чжана Юнляна из Медицинской школы Ён Лу Лин Национального университета Сингапура и его коллег. CD8+ Т-клетки способны напрямую атаковать рак, однако в опухолевой среде они могут постепенно истощаться и хуже выполнять свою функцию.
В моделях без DUSP4 формировалось больше опухолей, а ответ CD8+ Т-клеток был слабее. Они вырабатывали меньше молекул, участвующих в уничтожении раковых клеток, и демонстрировали больше признаков истощения. Исследователи также изучили опухолевую ткань 105 пациентов: низкий уровень DUSP4 был связан с меньшей общей выживаемостью. Аналогичная тенденция наблюдалась в независимом наборе данных.
По данным авторов, белок действует главным образом через иммунные клетки, а не напрямую на опухоль. Удаление DUSP4 из раковых клеток почти не влияло на их рост, тогда как его отсутствие в клетках кроветворной системы ослабляло работу CD8+ Т-клеток и усиливало развитие опухолей в доклинических моделях.
Команда установила, что DUSP4 регулирует сигнальный путь с участием ERK2 и KLF2. При недостатке DUSP4 активность ERK2 повышается, а уровень KLF2 растёт. Это подавляет генетические программы, необходимые Т-клеткам для борьбы с раком. DUSP4 помогает сдерживать этот процесс.
«CD8+ Т-клетки — одно из главных средств иммунной системы в борьбе с раком, но длительное воздействие опухоли постепенно ослабляет их функцию. Наши результаты показывают, что DUSP4 помогает сохранять способность этих клеток размножаться и эффективно атаковать раковые клетки», — сказал Чжан Юнлян.
Затем учёные применили CRISPRa, чтобы повысить активность DUSP4 в человеческих CAR-T-клетках — Т-клетках, генетически модифицированных для распознавания опухоли. В лабораторных экспериментах такие клетки активнее размножались и эффективнее уничтожали клетки колоректального рака. В доклинических моделях после их введения опухоли были меньше и легче, чем после лечения стандартными CAR-T-клетками.
«Повышение активности DUSP4 улучшило и размножение CAR-T-клеток, и их способность уничтожать рак в экспериментальных моделях. Это может стать подходом к созданию Т-клеток, которые дольше сохраняют функцию в сложной среде солидных опухолей», — отметил профессор Николас Р. Дж. Гаскойн из Национального университета Сингапура.
Авторы подчёркивают, что результаты по CAR-T пока получены только на доклиническом этапе. В использованной модели клетки колоректального рака были специально модифицированы, чтобы нести CD19 — мишень CAR-T-клеток. Для оценки перспектив метода необходимы дальнейшие исследования. Учёные планируют изучить, как регулируется DUSP4 в опухолях, и найти способы повысить активность белка в модифицированных Т-клетках.
