Исследователи предложили искать причины шизофрении и биполярного расстройства в повторах ДНК

Исследователи из Индии предположили, что часть наследственного риска шизофрении и биполярного расстройства может быть связана с повторяющимися участками ДНК, которые недостаточно учитывали в генетических исследованиях. В статье-перспективе, опубликованной в журнале Genomic Psychiatry, авторы описали возможную связь таких повторов с обменом веществ в клетках мозга, однако подчеркнули: гипотезу еще предстоит проверить.

Речь идет о повторах последовательности CAG — трех «букв» генетического кода. Если такие участки сильно удлиняются в отдельных генах, они могут вызывать болезнь Хантингтона и некоторые спиноцеребеллярные атаксии. Авторы предполагают, что множество менее выраженных изменений в разных генах способны совместно влиять на риск психотических расстройств.

В работе участвовали Махабалешвар Хегде, директор Центра инноваций в области питания, здоровья и болезней при Исследовательской школе здравоохранения Interactive Research School for Health Affairs Университета Бхарати Видьяпит, а также Асавари Джоши, Йогеш Бадхе и Анвита Кале. Команда составила список из 45 генов с повторами CAG: десять связаны с заболеваниями, вызываемыми расширением повторов, три содержат такие повторы вне кодирующих участков, а еще 32 имеют умеренно расширяющиеся повторы.

Как повторы могут влиять на клетки мозга

По оценке авторов, распространенные генетические варианты объясняют около четверти риска этих расстройств, тогда как исследования близнецов оценивают наследуемость примерно в 81%. Геномные исследования выявили сотни участков, связанных с риском, но в основном анализировали уникальные последовательности ДНК и могли пропускать повторяющиеся фрагменты. Один из недавних расчетов связывает около 4% риска шизофрении с тандемными повторами в экзонах — участках генов, кодирующих белки.

«Мы предполагаем, что совокупная изменчивость в этих 45 генах с повторами CAG может составлять значительную часть недостающей наследуемости. Насколько большую — пока неизвестно; это нужно измерить напрямую с помощью методов геномного анализа, учитывающих повторы», — отметил Хегде.

Предложенная модель касается астроцитов — клеток, которые поддерживают работу нейронов и участвуют в обмене глутамина. Из него образуются глутамат и ГАМК — вещества, передающие возбуждающие и тормозные сигналы в мозге. По предположению исследователей, белки с удлиненными участками глутамина могут увеличить потребность астроцитов в этом веществе. В ответ клетки меняют обмен веществ и удерживают больше глутамина, оставляя нейронам меньше глутамата, ГАМК и глутатиона, важного для защиты клеток от окислительного стресса.

Накопление глутамина внутри астроцитов, как считают авторы, может сделать их реактивными и запустить воспалительные сигналы. Это, в свою очередь, способно способствовать потере синапсов и нарушению работы нейронных цепей. Различия в том, где именно действуют гены и какие рецепторы представлены в этих областях, могли бы объяснять, почему возникают разные симптомы шизофрении и биполярного расстройства. Это предположение, а не установленный механизм.

Что показывают исследования мозга

Некоторые данные магнитно-резонансной спектроскопии согласуются с частью модели. При аппаратах мощностью до 3 тесла сигналы глутамата и глутамина трудно разделить, тогда как сканеры мощностью 7 тесла позволяют измерять их отдельно. Метаанализ 28 исследований, включивших 647 пациентов и 608 человек из контрольных групп, выявил у людей с шизофренией повышение уровня глутамина и снижение уровня глутамата в медиальной лобной области.

Однако такие измерения отражают суммарный сигнал во всем исследуемом участке мозга и не показывают, в каких именно клетках меняются уровни веществ. «Связывать повышенный глутамин с астроцитами, а снижение глутамата, ГАМК и глутатиона — с нейронами можно лишь на основе модели. Сами сканы этого напрямую не доказывают», — сказал Хегде.

Авторы также обращают внимание на сообщения о более раннем начале заболевания в последующих поколениях — явлении, известном как генетическое упреждение и характерном для некоторых болезней, связанных с повторами ДНК. Однако прежние исследования допускали, что такой эффект может объясняться особенностями отбора пациентов. Предположение о возможной роли гена андрогенового рецептора в более раннем начале шизофрении у мужчин авторы также считают спекулятивным.

Гипотезу предстоит проверить

Пока нет данных о длине повторов CAG у достаточно больших групп людей с шизофренией и биполярным расстройством, поэтому оценить их вклад в наследуемость нельзя. Один из наиболее изученных кандидатов — повтор в гене KCNN3, кодирующем калиевый канал, — подтвердился в одних группах участников, но не в других. Это указывает на необходимость изучать возможное сочетанное действие нескольких генов.

Для проверки гипотезы можно применять вычислительные методы, позволяющие находить повторы по всему геному, и анализировать активность генов в отдельных клетках. Авторы считают, что такие исследования помогут установить, связаны ли изменения повторов с предложенной цепочкой метаболических и клеточных процессов. Пока идея о роли CAG-повторов остается предположением, а не доказанным объяснением причин шизофрении или биполярного расстройства.

Оригинал этой публикации впервые появился на medstand.ru.