Открытие помогает выявлять пациентов с колоректальным раком, подверженных риску перитонеального метастазирования

Исследователи из Университета Турку (Финляндия) и Института Гюстава Русси (Франция) описали молекулярный механизм, который регулирует, будут ли клетки агрессивной муцинозной колоректальной аденокарциномы оставаться «перевёрнутыми» при распространении в организме или возвращаться к обычной организации. По мнению авторов, это открытие может помочь выявлять пациентов с повышенным риском метастазирования в брюшную полость. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

Учёные сосредоточили внимание на муцинозной колоректальной аденокарциноме — агрессивной форме рака, которая составляет примерно 10–15% всех случаев колоректального рака и встречается чаще у молодых людей и женщин. В отличие от большинства форм колоректального рака, эта опухоль распространяется в виде небольших компактных скоплений клеток, так называемых опухолевых сфер, которые мигрируют в брюшную полость и дают метастазы на брюшине. Такая модель распространения связана с плохим прогнозом и ограниченными возможностями лечения.

При распространении на брюшину опухолевые сферы обычно оказываются «перевёрнутыми»: слизистый слой, который в норме находится внутри скопления, оказывается снаружи. В противоположность этому клинически «обычные» сферы имеют слизь внутри себя.

Слизь формирует вокруг сферы защитную оболочку — это снижает чувствительность к цитостатическим препаратам и облегчает выживание и миграцию клеток в брюшной полости. Перевёрнутая структура помогает клеткам проникать в ткани и делает их более устойчивыми к химиотерапии.

Йоханна Иваска, профессор Академии и руководитель ведущей исследовательской группы InFLAMES Центра биологических наук Университета Турку, стала одним из авторов работы.

Однако при контакте с тканями брюшины некоторые сферы снова принимают обычную организацию: слизь оказывается внутри них, и кластер клеток прочно прикрепляется к окружающей ткани — процесс, который считается ключевым для формирования перитонеальных метастаз. До настоящего времени не было ясно, что именно запускает такую «реверсию».

Цепная реакция на молекулярном уровне

Для выяснения механизма исследователи проанализировали образцы опухолей пациентов и проследили последовательность молекулярных событий, которые запускаются при контакте опухолевых сфер с коллагеном — основным структурным белком соединительной ткани, окружающей опухоль.

Учёные показали, что эта многоступенчатая цепочка событий приводит к повышению уровня трёх белков в раковых клетках — SorLa, HER2 и HER3. Повышение активности этих белков возвращает клетки к «обычному» состоянию и усиливает связывание адгезионных рецепторов — интегринов — с окружающими тканями, способствуя прочной фиксации опухолевых кластеров.

Анализ образцов пациентов подтвердил лабораторные наблюдения: уровни SorLa, HER2 и HER3 были наибольшими в опухолевых сферах в обычном состоянии и ниже в инвертированных сферах.

Возможное направление лечения: влияние на инверсию сфер

Поскольку терапевтические антитела, нацеленные на рецепторы HER2 и HER3, уже используются при лечении других видов рака, авторы проверили, могут ли такие препараты повлиять на инвертирование и прикрепление опухолевых клеток.

«Когда лабораторно выращенные опухолевые сферы обрабатывали антителами, раковые клетки начинали погибать, сферы инвертировались, а их способность прикрепляться к брюшине нарушалась. Результаты указывают на потенциальный способ замедлить распространение болезни, но потребуются дополнительные исследования и клинические испытания», — говорит докторант-исследователь Мери Пелконен из Университета Турку.

Колоректальный рак остаётся одной из ведущих причин смертности от рака в мире, и в последние годы вызывает растущую озабоченность учащаяся заболеваемость среди молодёжи. Муцинозная аденокарцинома сравнительно чаще встречается у молодых пациентов, чем некоторые другие типы колоректального рака, поэтому понимание её биологии имеет особое клиническое значение.

По мнению авторов, описанный механизм может также объяснить явление инверсии в других агрессивных опухолях и в перспективе послужить основанием для методов идентификации — и, возможно, целевого лечения — пациентов, у которых опухоль с наибольшей вероятностью распространится на брюшину.

Исследование финансировалось Фондом рака Финляндии, Исследовательским советом Финляндии, Фондом Сигрид Юзелиус и EU Horizon. 2020.