Новый метод машинного обучения обнаруживает скрытые эпигенетические закономерности

В исследовании, недавно опубликованном в Nature Communications, группы из Берлина, Потсдама и Йены представили новый подход к анализу эпигенома — системы, которая определяет, какие гены включаются и выключаются. Метод машинного обучения позволяет находить дифференциально метилированные участки ДНК без привычных меток образцов, что открывает путь к выявлению ранее скрытых биологических закономерностей и новым подгруппам клеток или заболеваний. Анализ данных по клеткам крови, раку поджелудочной железы и опухолям головного мозга подтвердил известные связи и показал новые регуляторные процессы. Метод метилена³ расширяет возможности по пониманию механизмов заболеваний и поиску потенциальных биомаркеров для диагностики и исследований.

Активность генов определяется не только последовательностью ДНК: присоединение небольших химических групп, главным образом метильных, влияет на то, какие гены работают, а какие остаются неактивными. Метилирование ДНК — ключевой компонент эпигенома.

Изменения эпигенома важны для развития организма, процесса старения и множества заболеваний, в том числе рака. Чтобы исследовать такие изменения, учёные ищут дифференциально метилированные регионы ДНК (DMR). При этом большинство существующих методов требует заранее известных групп образцов — например «здоровые» и «больные», — а в сложных клинических наборах эти метки часто отсутствуют или являются неполными.

Новый метод способен обнаруживать различия и без заранее известных групп.

С помощью метилена³, нового программного инструмента, авторы разработали алгоритм, который сравнивает закономерности метилирования как в «контролируемом» режиме, с заранее разделёнными группами, так и в режиме без контроля, когда образцы немечены.

В последнем режиме программное обеспечение автоматически сегментирует геном по сигналам метилирования и группирует образцы, что позволяет визуально и аналитически обнаруживать эпигенетические сходства, траектории развития и ранее неизвестные типы клеток или подгруппы заболеваний. При этом каждое сходство и отличие можно связать с конкретными паттернами метилирования, что сохраняет интерпретируемость результатов.

Практическая проверка на реальных данных

Авторы проверили метод на нескольких наборах биологических данных. На данных по кровяным клеткам человека метилен³ восстановил известные пути развития различных типов иммунных клеток, опираясь только на метилирование ДНК, и выявил регуляторные области, связанные с факторами транскрипции, определяющими идентичность этих клеток. Это показывает, что метод различает группы клеток и одновременно находит функционально значимые регуляторные элементы.

Подход также эффективно сработал на данных опухолей: в наборах по глиобластомам метилен³ идентифицировал молекулярные подгруппы опухолей и отмечал отдельные образцы с необычными биологическими характеристиками.

В опухолевых образцах поджелудочной железы программа проследила этапы изменений от здоровой ткани через предраковые поражения к злокачественной, при этом выявив регионы ДНК, где сайты связывания факторов транскрипции NF-κB и NFAT часто соседствуют. Эти области могут иметь значение для развития рака поджелудочной железы и представляют собой отправную точку для дальнейших исследований, однако полученные гипотезы требуют экспериментальной проверки.

«Связанные с раком изменения в метилировании ДНК, выявленные методом машинного обучения, позволяют нам сделать прямые выводы о молекулярных нарушениях в факторах транскрипции», — подчёркивает профессор Хелен Кретцмер из Института Хассо Платтнера в Потсдаме.

Авторы считают, что метод может помочь обнаруживать ранее скрытые биологические взаимосвязи и найти новые терапевтические цели.

Проф. Стив Хоффманн, Институт старения Лейбница — Институт Фрица Липмана (FLI), Йена

отмечает новые возможности для исследований и медицины.

С метилен³исследователям теперь доступен инструмент, который расширяет анализ сложных наборов данных по метилированию ДНК, особенно для гетерогенных образцов тканей и клинических коллекций, где группы нельзя определить заранее. Учёные видят большой потенциал в использовании этого программного обеспечения для изучения процессов старения, онкологии и других заболеваний, а также для поиска новых биомаркеров.

«Чем лучше мы понимаем эпигенетические закономерности, тем точнее сможем расшифровывать лежащие в их основе биологические процессы. Программное обеспечение даёт важную основу для этого и может помочь формулировать новые гипотезы для биомедицинских исследований на больших наборах данных», — говорит Кретцмер.