Аномальная активация ERBB4 в возбуждающих нейронах связана с множеством патологий при болезни Альцгеймера

Что, если амилоидные бляшки — не вся история болезни Альцгеймера? Новое исследование предлагает, что широкий спектр патологий при этом заболевании может запускаться молекулярным «переключателем» ERBB4, если он включается в неправильных нейронах. Неверный сигнал способен вызвать цепную реакцию: нарушение работы нейронных цепей, потерю синапсов, активацию глиальных клеток, усиление амилоидной патологии и ухудшение памяти.

Исследовательская группа под руководством заместителя директора ЧАНГ Вон-Сук из Центра сосудистых исследований Института фундаментальных наук (IBS) выявила аберрантную экспрессию ERBB4 в возбуждающих нейронах как ранний фактор, связывающий несколько признаков болезни Альцгеймера. Ученые отметили: появление ERBB4 — рецептора, обычно в основном присутствующего в тормозных нейронах — в возбуждающих нейронах сопровождалось гиперактивностью цепей, аномальной потерей синапсов, реактивным глиозом, накоплением амилоида и нарушениями памяти.

Болезнь Альцгеймера сочетает в себе несколько процессов: исчезновение синапсов — крошечных точек контакта между нейронами, нестабильность сетей, реактивность астроцитов и микроглии, накопление амилоидных бляшек и постепенное снижение памяти и мышления. Ученые долго искали объяснение тому, почему эти на первый взгляд разные аномалии развиваются одновременно.

Изначально внимание уделяли главным образом глиальным клеткам — астроцитам и микроглии — которые в норме поддерживают и защищают мозг. При болезни Альцгеймера эти клетки могут удалять синапсы, повышая риск того, что нейронные сети станут чрезмерно активными и утратят слишком много связей.

Новые данные, однако, указывают на более сложную картину взаимодействия нейронов и глии.

На двух мышиных моделях болезни Альцгеймера команда показала, что астроциты и микроглия чаще захватывают возбуждающие синапсы, при этом удаляется меньше тормозных синапсов. Это не было простым увеличением «аппетита» глии: клетки выборочно ремоделировали разные части нейронной цепи.

Дальше исследователи прямо манипулировали активностью нейронов: при увеличении активности росло и поглощение синапсов глией, при подавлении — снижалось. Глиальные клетки, по-видимому, реагировали на патологические сигналы, исходящие от самих нейронов, а не действовали автономно.

Это навело команду на вопрос: что изменилось внутри нейронов?

Секвенирование одноядерной РНК, позволяющее профилировать активность генов в отдельных ядрах клеток, выявило специфическую популяцию возбуждающих нейронов на ранних стадиях заболевания. В этой группе неожиданно активировалась экспрессия ERBB4 — рецептора, участвующего в передаче сигнала.

В нормальном мозге ERBB4 преимущественно экспрессируется тормозными нейронами, которые предотвращают перевозбуждение сетей. В моделях болезни Альцгеймера ERBB4 появился в подмножестве возбуждающих нейронов, то есть фактически оказался «включён» не в тех клетках.

Исследователи обозначили эти клетки как «раннереагирующие возбуждающие нейроны» (EREN).

Чтобы понять, является ли ERBB4 маркером болезни или фактором, исследователи селективно удалили Erbb4 из возбуждающих нейронов гиппокампа у мышей с моделью болезни Альцгеймера с помощью таргетного редактирования генов.

Эффект превзошёл локальную манипуляцию: снижение ERBB4 уменьшало гиперактивность нейронов, восстанавливало баланс тормозных цепей, корректировало аномальные синаптические изменения. Это также ослабляло реактивный глиоз, снижало нагрузку амилоидных бляшек и улучшало показатели в нескольких тестах на память и пространственную ориентацию. Эффекты сохранялись со временем, а даже снижение ERBB4 после существенного прогрессирования заболевания частично уменьшало патологические признаки.

Обратный эксперимент дал аналогично убедительный результат: включение ERBB4 в небольшой подгруппе возбуждающих нейронов у здоровых мышей вызывало гиперактивность цепей, синаптический дисбаланс, реактивный глиоз и когнитивные нарушения — даже при отсутствии амилоидных бляшек.

В совокупности модели на мышах показывают, что аномальная экспрессия ERBB4 — не только следствие болезни, но и активный драйвер нескольких ключевых компонентов патологии.

Дальнейшие эксперименты связали действие ERBB4 с путём передачи сигналов mTOR, что выделяет ось ERBB4–mTOR как возможную контрольную точку, соединяющую нейронную гиперактивность с синаптическими, глиальными и когнитивными нарушениями.

Команда также проверила соответствие наблюдений у людей: анализ посмертных образцов мозга и транскриптомных данных 446 человек показал повышенную экспрессию ERBB4 в возбуждающих нейронах при болезни Альцгеймера. Более высокое число возбуждающих нейронов с экспрессией ERBB4 коррелировало с большей амилоидной нагрузкой и падением когнитивных функций; статистическое моделирование соотнесло ERBB4 с амилоидной патологией, последующей тау‑патологией и ухудшением когнитивных показателей.

Данные из человеческих образцов не доказывают причинно‑следственной связи у людей, но подтверждают, что аномальное состояние нейронов, замеченное у мышей, встречается и в человеческом мозге.

Авторы подчёркивают, что ERBB4 не единственная причина болезни Альцгеймера, и результаты не означают, что терапия, нацеленная на ERBB4, уже готова к клиническому применению. Скорее, исследование выделяет аберрантную экспрессию ERBB4 в возбуждающих нейронах как потенциальный ранний драйвер каскада, связывающего несколько взаимосвязанных признаков заболевания.

Это различие может иметь значение для разработки лечения: воздействие лишь на одну из черт болезни может не остановить самоусиливающийся ущерб в сетях, тогда как ранняя коррекция нейрональных аномалий, таких как ERBB4, может одновременно повлиять на несколько патологических процессов.

Таким образом, исследователи смещают фокус с поиска единственного первопричинного признака к вопросу о том, что объединяет эти признаки. По их версии, ключ может крыться в небольшой популяции нейронов, включивших неправильный молекулярный сигнал.