Полигенный показатель, включающий разные популяции, лучше предсказывает риск болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера с поздним началом (БА) — прогрессирующее заболевание, при котором постепенно снижаются когнитивные функции и ухудшается память; в США им страдают примерно 6,9 миллиона человек. Клиническое течение заболевания разворачивается годами: сначала могут появляться незначительные изменения когнитивных функций, затем процесс переходит в выраженную деменцию. Скорость прогрессирования варьирует, но растёт число данных, показывающих, что генетика играет ключевую роль и в возрасте начала болезни, и в ее траектории.

Хотя аллель APOE ε4 по‑прежнему остаётся самым сильным известным генетическим фактором риска, полногеномные ассоциационные исследования (GWAS) выявили ряд других распространённых и редких вариантов, влияющих на восприимчивость к БА — прежде всего у людей европейского происхождения и в меньшей степени у других популяций. Оценка полигенного риска (PRS) даёт численную меру генетической предрасположенности к заболеванию, но ранее созданные PRS для болезни Альцгеймера показывали неоднородную переносимость между разными предками.

В новом исследовании учёные описывают разработку и валидацию PRS для БА, основанного на данных нескольких популяций; он оказался значительно информативнее прежних моделей, особенно для генетически разнообразных групп. Такое многонациональное представительство важно для создания более универсальных и устойчивых PRS, которые могли бы точнее прогнозировать риск у людей разного происхождения.

Ключевая проблема в применении PRS — недостаточная представленность немногих групп в наборах данных GWAS по БА, где доминируют люди европейского происхождения. Появление и доступность GWAS‑данных из других популяций, в том числе афроамериканцев, латиноамериканцев и восточноазиатских групп, открывает путь к повышению переносимости и точности PRS между популяциями.

Линдси А. Фаррер, доктор философии, соавтор исследования, руководит отделом биомедицинской генетики в Школе медицины Chobanian & Avedisian при Бостонском университете.

Авторы использовали обобщённые генетические данные по всему геному, собранные из различных популяций. Общая когорта включала более 63 000 случаев БА и 484 000 контролей сопоставимого возраста. Полученную многонациональную PRS протестировали на независимой выборке из 10 612 пациентов с БА и 16 625 пожилых контрольных участников, а затем подтвердили в другой смешанной по происхождению когорте — 1 500 случаев БА и 75 500 пожилых контрольных участников. По сравнению с PRS, построенными только на данных европейского происхождения, многонациональная PRS оказалась более прогностичной для клинического диагноза БА во всех изученных популяциях, с заметным улучшением предсказательной силы у афроамериканцев, латиноамериканцев (включая жителей Карибского региона и континентальной части США) и восточноазиатских групп.

Затем исследователи проверили связь многонациональной PRS с разнообразными клиническими, нейровизуализационными, биомаркерными и нейропатологическими признаками, связанными с БА. Анализы включали данные проектов Sequencing Project for Alzheimer’s Disease, Framingham Heart Study, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative и Корейского исследования старения мозга для ранней диагностики и прогнозирования болезни Альцгеймера. Высокий PRS был связан с ухудшением памяти, исполнительных функций и речевых навыков; уменьшением объёма гиппокампа — структуры, поражающейся на ранних стадиях БА, — по данным МРТ; а также с аномальными уровнями типичных для БА белков — амилоида‑β и фосфорилированного тау (pTau) в спинномозговой жидкости. При этом отклонения pTau оказались более выражены у женщин. Продольные данные показали, что у людей с очень высоким PRS наблюдалось наиболее быстрое снижение когнитивных функций, особенно в период, предшествующий клиническому началу болезни.

Доктор Сяолин Чжан, соавтор исследования и доцент медицины, отметил: «Связи, которые мы наблюдали с ранними биологическими и когнитивными изменениями и потенциальными половыми различиями, подтверждают ценность этой PRS с учетом происхождения для долгосрочного прогнозирования риска, выбора субъектов для клинических испытаний, а также персонализированных стратегий вмешательства и профилактики».

Эти результаты опубликованы в Интернете в журнале Nature Genetics.