Математическая модель показывает, как микроокружение опухоли влияет на эффективность IM‑ADC

Исследователи из Mass General Brigham и Кипрского университета создали сложную математическую модель, чтобы лучше понять влияние микроокружения опухоли на доставку и эффективность нового типа терапии — иммуномодулирующего конъюгата антитело‑лекарство (IM‑ADC).

Модель, разработанная командой под руководством Ракеша Джайна, доктора философии из отделения радиационной онкологии Mass General Brigham, учитывает ключевые элементы микроокружения: аномальные кровеносные сосуды, повышенное давление интерстициальной жидкости, активность иммунных клеток, транспорт лекарств и лимфатические узлы, дренирующие опухоль.

Авторы использовали модель для оценки экспериментальной терапии HE‑S2 — IM‑ADC, в котором антитело против PD‑L1 соединено с иммуностимулирующей нагрузкой D18.

Адаптировав модель под опубликованные данные по исследованиям на мышах, команда смогла воспроизвести наблюдаемые ответы опухолей и проанализировать биологические процессы, которые трудно измерить непосредственно в экспериментах.

Моделирование показало, что HE‑S2 более эффективно как комплексная терапия, чем любой из его отдельных компонентов по отдельности.

Модель также выявила предполагаемую петлю положительной обратной связи: по мере уменьшения объёма опухоли снижается давление интерстициальной жидкости, что улучшает доставку лекарства и повышает эффективность лечения. Вместе с тем нормализация микроокружения может привести к уменьшению проницаемости сосудов, если процесс зайдёт слишком далеко — а ADC представляют собой крупные молекулы, которым для проникновения нужны поры размером не менее 40 нанометров.

Эти выводы подтверждают подходы, направленные на «нормализацию» микроокружения опухоли перед применением ADC — например, улучшение работы кровеносных сосудов при одновременном сохранении достаточной проницаемости, чтобы большие антителосодержащие препараты могли проникать в ткани опухоли.

Результаты исследования предлагают ориентиры для оптимизации сочетаний терапий и дозовых режимов, которые могут повысить доставку и эффективность IM‑ADC в будущих доклинических и клинических исследованиях.