Исследование выявило механизм устойчивости рака простаты к терапии

Международная группа учёных обнаружила, что снижение уровня молекулы тРНК тArg (UCU)-1 помогает клеткам распространённого рака простаты менять свою идентичность и становиться устойчивыми к лечению. Результаты опубликованы в журнале Nature; исследование возглавили специалисты Чикагского университета и Онкологического центра Фреда Хатчинсона.

Многие опухоли простаты сначала реагируют на препараты, блокирующие андрогенные сигналы, включая энзалутамид, апалутамид и даролутамид. Однако со временем часть клеток теряет зависимость от этих сигналов и приобретает признаки нейроэндокринного рака простаты — более агрессивной формы, устойчивой к терапии. Этот переход называют пластичностью клеточной линии.

Анализ образцов пациентов, животных моделей и клеток с помощью высокоточного секвенирования РНК показал, что при переходе опухоли от чувствительного к устойчивому состоянию уровень тРНК тArg (UCU)-1 регулярно снижается. Эта небольшая некодирующая молекула участвует в производстве белков.

«Раньше тРНК считали базовыми элементами клеточного хозяйства — неизменными переносчиками, участвующими в синтезе белка. На деле их уровень динамически регулируется и влияет на судьбу клетки. Низкий уровень тРНК тArg (UCU)-1 действует как молекулярный переключатель, позволяя клеткам рака простаты уходить от лечения и становиться более агрессивными», — пояснил соавтор исследования, профессор биохимии и молекулярной биологии Чикагского университета Тао Пан.

В экспериментах снижение уровня этой тРНК сопровождалось уменьшением количества андрогенового рецептора — мишени многих препаратов от рака простаты. Учёные также установили, что белки TARDBP и ZSCAN29 помогают поддерживать активность тРНК тArg (UCU)-1.

Молекула влияет и на выработку SMARCC2 — компонента клеточного механизма, который организует ДНК и помогает сохранять чувствительное к лечению состояние клеток простаты. Когда уровень тРНК падает, становится меньше и SMARCC2, что способствует смене клеточной идентичности. Восстановление тРНК или SMARCC2 в экспериментах возвращало активность андрогенового рецептора и повышало чувствительность устойчивых клеток к лечению.

Для пациентов с устойчивым нейроэндокринным раком простаты возможности лечения пока в основном ограничены химиотерапией на основе препаратов платины, которая даёт умеренный выигрыш в выживаемости. Авторы предполагают, что воздействие на РНК — например, с помощью синтетических аналогов тРНК или веществ, повышающих выработку тArg (UCU)-1, — может помочь вновь сделать опухоли восприимчивыми к уже применяемым препаратам. Это направление требует дальнейших исследований.

«В отличие от изменений ДНК, которые постоянны, процессы, регулируемые РНК, обратимы», — отметил Пан.

Работа показала связь между уровнем тРНК и устойчивостью опухоли, однако потенциальные способы воздействия на этот механизм пока не стали лечением.