Исследование выявило уязвимые участки ДНК, повышающие чувствительность рака к ингибиторам PARP

Исследователи из NYU Langone Health и онкологического центра Перлмуттера обнаружили, что нарушения копирования ДНК в небольшом числе участков генома могут повышать чувствительность раковых клеток к ингибиторам PARP. Работа, опубликованная онлайн 5 ноября в журнале Nature Cell Biology, проведена на моделях раковых клеток и может помочь в разработке маркеров, которые будут предсказывать ответ на лечение.

Команда изучала ESCO2 — белок, участвующий в формировании связей между вновь скопированными хромосомами. Генетический скрининг моделей рака молочной железы и мелкоклеточного рака лёгкого показал, что ESCO2 влияет на чувствительность клеток к ингибиторам PARP. В последующих экспериментах даже частичное снижение уровня белка повышало чувствительность клеток колоректального, яичникового и лёгочного рака.

Ингибиторы PARP применяют, в частности, при некоторых видах рака молочной железы и яичников с мутациями BRCA1 или BRCA2. Такие мутации могут нарушать гомологичную рекомбинацию — важный механизм восстановления ДНК. Однако клетки со сниженным уровнем ESCO2 становились чувствительнее к препаратам, хотя исследователи не обнаружили нарушения проверенной ими реакции гомологичной рекомбинации. Это заставило учёных искать другой механизм.

С помощью сверхчувствительной молекулярной визуализации исследователи увидели, что при снижении ESCO2 в клетках становится больше G-квадруплексов — особых складчатых структур ДНК, способных мешать её копированию. Они накапливались преимущественно в небольшом числе участков, особенно в повторяющихся последовательностях рядом с центромерами. Центромеры помогают правильно распределять хромосомы при делении клетки.

В норме от последствий таких нарушений клетки защищает механизм, зависящий от активности PARP1. В нём участвуют белок TIMELESS, поддерживающий процесс копирования ДНК, и фермент DDX11, способный расплетать G-квадруплексы. Ингибирование PARP нарушало эту защиту в клетках с пониженным уровнем ESCO2: необычные структуры накапливались, синтез ДНК снижался, а повреждения возле центромер усиливались. Это, по мнению авторов, объясняет повышенную чувствительность клеток к препаратам.

«Мы часто оцениваем повреждение ДНК по его количеству: чем его больше, тем выше вероятность уничтожить раковую клетку. Наша работа выявила своего рода ахиллесову пяту генома — небольшую группу участков, где нарушения копирования могут иметь непропорционально серьёзные последствия», — сказал соавтор исследования Эли Ротенберг, профессор кафедры биохимии и молекулярной фармакологии Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете.

По словам первого автора и соавтора работы Дипики Гупты, визуализация позволила обнаружить отдельные нарушения копирования и определить, где именно они возникают, а также проследить защитную реакцию клеток. Это помогло объяснить, как небольшое число уязвимых участков может влиять на чувствительность к лекарствам.

Авторы предполагают, что эффективность некоторых методов лечения может зависеть не только от общего объёма повреждений ДНК, но и от того, затрагивают ли они особенно уязвимые участки генома. Проверить, действует ли этот принцип при других генетических особенностях и видах лечения, ещё предстоит.

Исследование проводилось на клеточных моделях. Ротенберг сотрудничает с врачами, чтобы изучать эти процессы на полученных от пациентов раковых клетках и оценить возможность практического применения подхода. По словам авторов, для использования таких особенностей при выборе лечения необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования.