В-клетки связаны с развитием колита при иммунотерапии

Исследователи Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета выявили ранее неизвестную роль В‑клеток — адаптивных иммунных клеток — в запуске и поддержании колита, развивающегося как побочный эффект ингибиторов иммунных контрольных точек, широко используемой формы иммунотерапии рака.

Работа, опубликованная в Cell Reports, выполнена под руководством Розы Нуриевой, PhD, профессора иммунологии; среди соавторов — Найма Тернер, научный сотрудник лаборатории Нуриевой; Синат Ким, PhD, постдокторант; Ноха Абдель‑Вахаб, PhD, доцент Кливлендской клиники в Огайо и Абу‑Даби, а также другие сотрудники. Результаты показывают, что изменения в активности циркулирующих В‑клеток иногда возникают до появления клинических симптомов и могут служить потенциальным биомаркером крови для выявления пациентов с риском колита, связанного с иммунотерапией.

Ингибиторы иммунных контрольных точек значительно улучшили результаты лечения пациентов с запущенным раком, но у части пациентов они вызывают серьезные побочные эффекты, связанные с чрезмерной активацией иммунитета, которые вынуждают приостанавливать или прекращать терапию. По данным авторов, ранняя дисрегуляция В‑клеток может запускать воспалительный каскад у бессимптомных пациентов и служить прогностическим маркером риска развития колита, что потенциально определяет направления для профилактических стратегий.

Ингибиторы иммунных контрольных точек изменили подход к лечению многих опухолей, позволяя иммунной системе лучше распознавать и уничтожать раковые клетки, но одновременно увеличили число иммунных побочных реакций.

Колит — воспаление внутренней оболочки толстой кишки — является одним из наиболее частых таких побочных эффектов: он вызывает тяжелую диарею, боли в животе и кишечные кровотечения. В настоящий момент существует ограниченное число инструментов для прогнозирования, у каких пациентов разовьется колит до появления симптомов.

Авторы поставили себе цель уточнить роль В‑клеток в этом процессе.

В анализе образцов пациентов исследователи обнаружили, что более высокие уровни В‑клеток до начала лечения были связаны с повышенным риском развития колита, связанного с иммунотерапией. Чтобы подтвердить эту связь и проследить механизмы, команда создала доклинические модели, воспроизводящие воспаление, характерное для колита, и изучила иммунные изменения в ходе процесса. Активация В‑клеток происходила на ранней стадии — до нарастания числа воспалительных Т‑клеток, которые непосредственно разрушают ткани и вызывают характерное воспаление при колите. В доклинических экспериментах истощение В‑клеток до начала терапии снижало проявления колита: уменьшалось повреждение кишечника и реакция воспалительных Т‑клеток, что указывает на роль В‑клеток в инициации и усилении воспалительного каскада.

Кроме того, В‑клетки, по данным исследования, способствуют направлению миграции иммунных клеток в толстую кишку, усиливая воспаление после его начала.

Исследователи также изучили роль кишечного микробиома.

В доклинических моделях, восприимчивых к колиту, выявили изменённый состав микробиоты, связанный с аномальной активацией В‑клеток ещё до начала иммунотерапии. Восстановление «здорового» микробиома с помощью трансплантации фекальной микробиоты уменьшало тяжесть колита и снижало воспаление.

Что это означает для пациентов?

По словам авторов, эти доклинические результаты позволяют предположить, что измерение уровня и активности В‑клеток в крови может помочь заранее выявить пациентов с повышенным риском колита, связанного с иммунотерапией. Результаты также указывают на возможные профилактические подходы — воздействие на В‑клетки или коррекцию микробиома кишечника — но для их клинической реализации необходима дальнейшая валидация на более крупных когортах пациентов.