Учёные нашли у ряда опухолей уязвимость, связанную с ферментом TNKS2

Исследователи Weill Cornell Medicine разработали экспериментальный подход к подавлению сигнального пути WNT, активного во многих видах рака. В ранних доклинических опытах созданное ими соединение избирательно воздействовало на опухолевые клетки с потерей гена TNKS1 и не влияло на рост клеток с нормальным уровнем этого гена.

Результаты опубликованы 2 ноября в журнале Nature Chemical Biology. Гиперактивность WNT наблюдается почти при всех случаях колоректального рака, более чем в половине случаев рака молочной железы, а также при значительной доле опухолей печени, лёгких, простаты, кожи, костей и гинекологических органов.

Подавить WNT, не повредив здоровые ткани, долгое время было сложно. Один из подходов — блокировать ферменты TNKS1 и TNKS2, которые поддерживают этот сигнальный путь. Однако оба фермента есть и в здоровых клетках, а экспериментальные препараты, воздействовавшие на них, вызывали побочные эффекты, ограничивавшие дозу в первых клинических испытаниях.

Команда обнаружила, что некоторые раковые клетки теряют ген TNKS1 в результате изменений ДНК. Поскольку TNKS2 выполняет сходную функцию, потеря TNKS1 сама по себе не мешает опухоли. Но она делает такие клетки уязвимыми к блокировке TNKS2: здоровые клетки, в которых сохраняется TNKS1, могут при этом не пострадать.

Сначала исследователи подтвердили эту идею, избирательно подавив TNKS2 генетическими методами. Затем они разработали соединение, которое, несмотря на почти идентичные активные участки двух ферментов, подавляло TNKS2 примерно в 30 раз сильнее, чем TNKS1. В лабораторных опытах препарат замедлял рост клеток с частичной или полной потерей TNKS1, но не клеток с обычным уровнем этого фермента.

«Нам ещё предстоит проделать большую работу, но пока это редкий пример того, как генетические особенности опухоли можно использовать для воздействия на неё, сохраняя нормальные клетки», — сказал старший автор исследования Лукас Доу, профессор Weill Cornell Medicine.

Первым автором работы стала Джилл Циммерман, аспирантка Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, работавшая в лаборатории Доу. Теперь команда рассчитывает создать соединение с более подходящими для лекарства свойствами. Если оно успешно пройдёт доклинические испытания, исследователи надеются перейти к клиническим исследованиям.